在正常人的基因里潜伏着约54个看上去好像应该会令其携带者生病或死亡的突变。不过，它们并没有。Sonia Vallabh希望，D178N是这样一个突变。

2010年，Vallabh看着她的母亲死于一种被称为致死性家族失眠症的神秘疾病。患上该疾病后，错误折叠的朊病毒蛋白会集中在一起并摧毁大脑。次年，Vallabh被检查出携带朊蛋白基因PRNP的一个拷贝，而该拷贝拥有和可能引发其母亲所患疾病的D178N突变相同的基因“故障”。这是名副其实的死刑判决：平均发病年龄为50岁，并且病情恶化得非常快。然而，这并非当时仅有26岁的Vallabh不用抗争便会乖乖就范的判决。为此，她和丈夫Eric Minikel分别放弃了在法律和交通咨询领域的事业，并成为生物学专业的研究生。他们的目标是了解关于致死性家族失眠症的一切事情以及可能采取何种措施阻止它。最重要的一项任务是弄清楚D178N突变是否明确引发了该疾病。

在若干年前，很少有人会提出这样一个问题。不过，近年来，医学遗传学经历了一些“自我反省”。自本世纪开始以来，基因组研究的快速发展使相关文献充满了上千个同疾病和残疾相关的基因突变。虽然很多此类关联证据确凿，但研究表明，大量曾被认为危险甚至致命的突变是无害的。多亏了迄今开展的最大规模遗传学研究之一 ——“外显子组聚合数据库”（ExAC），这些“披着狼皮的羊”的面具正在被揭开。

ExAC是一个简单的概念。它将来自6万余人的基因组蛋白编码区，即外显子组的序列整合进一个数据库，使科学家得以比较它们并了解它们的变异程度。不过，该资源库正在对生物医学研究产生巨大影响。除了帮助科学家剔除各种假的疾病—基因关联，它还在产生新的发现。通过更加仔细地探究不同人群的突变频率，研究人员进一步了解了很多基因所做的事情以及它们的蛋白产品如何发挥作用。

在挫败中诞生

ExAC在挫败中诞生。2012年，遗传学家Daniel MacArthur开始在位于波士顿的马萨诸塞州总医院（MGH）建立自己的实验室。他想发现导致罕见肌肉疾病的基因突变，并且需要两样东西：此类疾病患者的基因组序列以及未患有这些疾病的人们的基因组序列。如果和健康的对照组相比，一个突变在患有某种疾病的人群中更加常见，那么便有理由认为，该突变是一个可能的病因。

问题在于，MacArthur无法找到来自未患病人群的足够序列。他需要很多外显子组。与此同时，尽管研究人员对外显子组进行了大批量测序，但现有数据集还是不够庞大。没有人将足够多的数据集整合成一个标准化的资源库。

为此，MacArthur开始让同事与其共享他们的数据。他很适合这项任务：很早便开始使用社交媒体，生动有趣的博客文章和尖刻的推特简讯则使其享有对年轻科学家来说不同寻常的受欢迎程度和权威性。MacArthur还在基因组测序的“重镇”——