基于疫情防控政策调整后我省在新型冠状病毒感染临床救治中常见的药物治疗问题，浙江省医院药事管理质控中心组织药学专家、临床专家进行论证，以临床问题为出发点，基于目前循证医学证据及临床实践，结合抗病毒治疗药物的药学特性，形成并发布《浙江省新型冠状病毒感染临床用药建议》（第一期），本期主要关注国内现有口服抗新冠病毒药物（奈玛特韦片/利托那韦片组合包装、莫诺拉韦胶囊、阿兹夫定片）的临床应用问题，推动新冠抗病毒药物在临床的精准应用，有效保障各类患者的用药安全，提升药物治疗水平。

考虑到新发临床问题的出现、临床证据更新以及国内药物的可及性等，本建议将定期动态更新。

浙江省新型冠状病毒感染

临床用药建议

2023/01/09

一、奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的临床问题及药学建议

• 临床问题一

新型冠状病毒感染确诊超过5天，是否还需启用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装抗病毒治疗？

推荐意见：

（1）对于轻型/中型患者，发病＞5d，在药物可及性受限的情况下，原则上不推荐使用。

（2）对于重型/危重型患者，发病>5d但新冠病毒核酸ct值<30者，应用抗病毒药物仍可能有一定获益。

推荐依据：

奈玛特韦片/利托那韦片组合包装目前在我国属于附条件批准，作用机制为抑制病毒复制，而非直接杀灭病毒。说明书建议在新型冠状病毒感染确诊或出现症状后5天内尽快服用本品，连续服用5天。新冠病毒感染的第1-5天属于病毒快速复制期，所以需要在前5天内服用，越早效果越好。

对于重症（包括重型及危重型）患者，核酸ct＜30提示体内病毒载量较高，发病超过5天，仍可尝试使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装，以降低死亡率。

• 临床问题二

已在用心血管疾病治疗药物的患者，能否同时服用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装？

推荐意见：

推荐依据：

利托那韦对几种细胞色素P450亚型具有高度亲和力，可抑制CYP3A4和CYP2D6，诱导CYP2C9；同时对P-糖蛋白也具有一定的抑制作用。当奈玛特韦/利托那韦与通过这些途径代谢的药物联用时，会影响其疗效或增加不良反应的发生风险。

抗心律失常药物中的胺碘酮、决奈达隆和奎尼丁均由CYP3A4代谢，普罗帕酮被CYP2D6代谢。利托那韦与这些药物联用时可增加药物的血药浓度，增加心律失常的风险，甚至危及生命，因此临床上禁止联用。亲脂类他汀（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）、大部分CCB类降压药物以及伊伐布雷定主要经由CYP3A4代谢，与奈玛特韦/利托那韦片联用可能会导致药物的血药浓度升高，增加不良反应的风险。部分ARB类药物（厄贝沙坦、氯沙坦）和托拉塞米主要由CYP2C9代谢，联用时会产生一定的相互作用，需加强监测。

由肝脏代谢的β受体阻滞剂（美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛）均是CYP2D6底物，但其与利托那韦联用时并未产生具有临床意义的相互作用；而ACEI类药物主要经过尿液排除，与奈玛特韦/利托那韦片无明显的相互作用，可安全使用。

• 临床问题三

已使用抗凝/抗血小板药物的患者，联用奈玛特韦/利托那韦是否需要调整用药?

推荐意见：

（一）抗凝药物

推荐依据：

尚未对抗凝药物与奈玛特韦/利托那韦联合给药进行研究，利伐沙班在肝脏中部分代谢（通过CYP3A4、CYP2J2），在尿液中部分原型消除（通过P-gp和BCRP），与利托那韦合用使利伐沙班AUC和Cmax分别增加153%和53%。因此，应避免同时给予利伐沙班与奈玛特韦/利托那韦。

阿哌沙班是CYP3A4和P-gp的底物，艾多沙班与达比加群酯是P-gp底物，联合给药导致出血的风险增加。在ENGAGE AF-TIMI 48（NCT00781391）中显示，艾多沙班剂量减少50%可与其他P-gp抑制剂（不包括利托那韦）联合使用。

达比加群酯（75 mg单剂量） 和奈玛特韦/利托那韦（300/100 mg，bid） 联合给药使达比加群酯Cmax和AUC分别增加133%和95%（n=24），剂量调整是基于达比加群酯和达芦那韦/考比司他的相互作用，与短期使用利托那韦相似。

华法林是由不同细胞色素代谢的对映体的混合物，其中R-华法林主要通过CYP1A2和CYP3A4代谢，而S-华法林（更有效）由CYP2C9代谢。利托那韦短期抑制CYP3A4，更可能导致国际标准化比值（INR）降低，因此需要频繁监测INR。相比之下，普通肝素和低分子肝素不被CYP450酶代谢，可与奈玛特韦/利托那韦共同给药。

（二）抗血小板药物

推荐依据：

尚未对抗血小板药物与奈玛特韦/利托那韦联合给药进行研究，替格瑞洛是直接P2Y12受体抑制剂，与CYP3A4强抑制剂 （如奈玛特韦/利托那韦）合用，会引起替格瑞洛暴露量大幅增加，导致患者出血风险增加，应避免联用。

氯呲格雷是一种前体药物，在体内需通过CYP3A4、2B6、2C19和1A2转化为其活性代谢产物发挥抗血小板作用，利托那韦为CYP3A4强抑制剂，利托那韦降低氯吡格雷活性代谢物的产生，氯吡格雷AUC减少51%，血小板抑制减少20%。

西洛他唑被CYP3A4和CYP2C19广泛代谢，并在较小程度上被CYP1A2代谢，利托那韦增加西洛他唑的药理活性，西洛他唑说明书中建议接受强效CYP3A4抑制剂的患者可剂量减少至50 mg bid使用。

• 临床问题四

COVID-19可引起高凝状态，在使用奈玛特韦/利托那韦时如何联用抗凝/抗血小板药物？

推荐意见：

推荐依据：

COVID-19可引起高凝状态，住院患者（通常是静脉，但也可能是动脉）血栓栓塞的风险增加。因此，对于住院患者，除非存在禁忌，应接受血栓预防，肝素类药物与奈玛特韦/利托那韦不存在潜在相互作用，抗凝药优选低分子肝素或普通肝素（HIT病史等除外）；若患者除COVID-19住院外还有抗凝的其他基础适应证（如房颤），抗凝药物需更换为肝素类药物，以便在需要时更快地调整治疗；若还有抗血小板治疗的患者，奈玛特韦/利托那韦与替格瑞洛禁止联用，并可能会降低氯吡格雷活性代谢产物浓度，两者需谨慎联用，对于单抗血小板药物治疗的，需评估两者联用期间氯吡格雷疗效短暂丧失是否可接受，对于双抗血小板治疗，由于血栓风险高，需换用其他抗病毒药物并联用肝素类药物。

• 临床问题五

正在使用常用免疫抑制剂的患者如何应用奈玛特韦/利托那韦？

推荐意见：

（1）对于使用钙调神经酶抑制剂（CNI）类免疫抑制剂的新冠感染患者，在可以密切监测免疫抑制剂的血药浓度情况下，可考虑选择奈玛特韦/利托那韦。

（2）对于此相互作用管理经验欠缺以及没有血药浓度监测条件，建议考虑使用其他抗新冠病毒药物。

（3）在奈玛特韦/利托那韦用药期间，需调整免疫治疗药物的剂量（详见用药建议）。在重新启用时，鉴于CYP3A酶恢复的时间存在个体差异，建议在2周内增加血药浓度监测频次，并在此基础上进行剂量调整。

具体用药建议如下：

推荐依据：

利托那韦是CYP3A强效抑制剂，可升高经CYP3A代谢的免疫治疗药物的血浆浓度，如环孢素、他克莫司、西罗莫司、甲泼尼龙等。由于环孢素、他克莫司、西罗莫司为窄治疗窗药物，这种相互作用可以引起免疫抑制剂明显的药物不良反应。一项对健康志愿者的研究表明，在利托那韦（100 mg每日一次）的稳定浓度下，24小时血药浓度（C24）和AUC 0-inf分别比不联用时高出15.8倍和5.8倍。对他克莫司药代动力学的影响更显著，剂量归一化的他克莫司C24和AUC 0-inf分别增加了17倍和57倍。环孢素的半衰期从7h延长到25h，他克莫司的半衰期从32h延长至232h。一项利托那韦联合西罗莫司治疗HIV患者的研究推荐西罗莫司的剂量减少至1/10至1/20。